Immunterapi har opnået stor klinisk succes, men de fleste patienter fejler at udlede vedvarende klinisk gavn af behandling. Cytotoksisk T celler (CTL'er) er nøgle effektor celler af den antitumor immun respons, og de specifikt genkende tumor celler gennem den interaktion af den T celle receptor (TCR) med den peptid-major histokompatibilitet kompleks (MHC). CTL'er frigivelse cytotoksiske partikler indeholdende perforin og granzymer til inducerer apoptose i mål celler. Således, kræft celler typisk udvikler flere mekanismer til at undgå CTL-medieret genkendelse og drab. Blandt de kendte mekanismer er nedregulering af antigen præsentation veje og opregulering af immunsuppressive molekyler sådan som PD-L1 og SERPINB9. I addition, CTL'er frigivelse cytokiner sådan som TNF og IFN til dræbe tumor celler. Men, de molekylære mekanismer af hvordan tumor celler toler cytokinmedieret drab er uklare.
On July 27, 2023, Pan Deng's team at Tsinghua University School of Medicine, Zeng Zexian's team at the center for Quantitative Biology (CQB) at Peking University, og the Peking University-Tsinghua Joint Center for Life Sciences, in collaboration with Wang Fubing's team at Wuhan University's Zhongnan Hospital, publiceret a paper in the journal Cell Metabolism med titlen: Tumor aerobic glycolyse confers Tumor aerobic glycolyse giver immun undvigelse gennem modulerende følsomhed til T cellemedieret tilskuer drab via TNF .
Undersøgelsen fandt at hæmning af tumor glykolyse og glukose transportør 1 (Glut1) forstærker cytotoksisk T celle (CTL) drab af tumor celler.
Mekanistisk, Glut1 inaktivering fører til en stigning i tumor oxidativ fosforylering niveauer (OXPHOS), resulterer i produktionen af overskud reaktive oxider (ROS), som fremmer TNF -medieret celle død. A variant af mus tumor celler kunne laves mere følsomme til antitumor immunitet af den Glut1-specific inhibitor BAY-876}}. I tilsætning, hæmning af Glut1 hadde relativt lille effekt på CTL funktion skyldes til den høje ekspression af en anden glukose transportør protein, Glut3, i CTL'er. Således, målretning Glut1 giver en ny terapeutisk idé til tumor immunterapi.
holdet første udført en genom-bred CRISPR-Cas9 screening for gener resistente til CTL-medieret drab i musen lunge kræft celle linje LLC og bugspytkirtel kræft celle linje Panc02. Screeningen afsløret en signifikant fald i sgRNA overflod af nøgle gener målretning glykolyse, sådan som Slc2a1 (Glut1), Gpi1, Pkm, og Ldha, afslørende den kritiske rolle af den tumor celle glykolytisk vej i regulerende tumor modstand til CTL drab. Ved at integrere flere sæt af menneske enkeltcelle data og immunfluorescens eksperimenter, det var fundet at Glut1 var mere højt udtrykt i tumor celler, hvorimod immun celler selektivt overudtrykt Glut3 for glukose optagelse. Derfor, det forskning teamet valgt Glut1 som a potentiale mål til specifikt mål det glykolytiske vej i tumor celler for yderligere undersøgelse.
holdet fandt det fænotypen af følsomhed til CTL drab resulterer fra Glut1 knockdown er ikke afhængig afhængig af direkte kontakt mellem tumor celler og T celler, antyder at Glut1 er involveret i regulerer tumor celle tolerance til CTL-frigivet cytokin drab. Gennem en serie af biokemiske og cellulære eksperimenter, holdet demonstreret at Glut1 mangel resulterede i en signifikant stigning i tumor celle død induceret af TNF . Mekanistisk, Glut1 hæmning ledt til en signifikant stigning i mitokondrie oxidativ fosforylering (OXPHOS) niveauer og den generering af store mængder af reaktiv ilt arter (ROS), den akkumulering af hvilken i den i cellen ledte til den nedregulering af c-Flip niveauer, som så forværret TNF -induceret apoptose.
Endelig, i en variation af mus tumor modeller, det holdet fundet det hæmmende Glut1 hadde ingen effekt på tumor vækst i immundefekt mus men hæmmet tumor vækst i immunkompetente mus, antyder det den tumor hæmmende effekt af målretning Glut1 er afhængig af værten's adaptiv immun system. Vigtigt, når TNFa receptor knockout tumor celler brugt, effekten af Glut1 hæmning førende til bremset tumor vækst tilsvarende, igen antyder at Glut1 hæmning er tæt forbundet til den tumor TNFa vejen. teamet yderligere analyseret klinisk forsøg datasæt og den TCGA database af patienter behandlet med immun checkpoint blokade (ICB) og fandt det lav ekspression af den glykolytiske/Glut1 signatur var associeret med en bedre respons til ICB.
Taget sammen, dette undersøgelse rapporter en ny mekanisme af tumor celle glykolyse involveret i regulerende CTL sekretion af TNF -medieret drab, og identificerer Glut1 som a foretrukket glykolytisk mål af tumor celler, giver ny indsigt til forbedre respons rate af eksisterende terapier og udvikler nye immunterapier.
Lijian Wu, a doktorgrad studerende på den Institut af Grundlæggende Medicin, Tsinghua Universitet Skole af Medicin, er den første forfatter af den artikel. Deng Pan af Tsinghua Universitet Skole af Medicin, Zeng Zexian af Center for Kvantitativ Biologi, Peking Universitet, og Wang Fubing af Zhongnan Hospital, Wuhan Universitet, er den medkorresponderende forfattere.
