At forsinke aldringsprocessen er et af hovedmålene for moderne biomedicinsk forskning. I dyremodeller har modulering af flere signalveje eller diætrestriktioner vist sig at forsinke aldring og forlænge levetiden, men disse tilgange er enten upraktiske eller kan ikke blot anvendes på den generelle befolkning.
Der er voksende evidens for, at ekspression af afgiftningsenzymgener og resistens over for toksiner øges i langlivede frugtfluer, nematoder og gnavere.
Nylige undersøgelser har også fundet øget ekspression af lægemiddelmetabolisme og afgiftningsgener såsom cytochrom P450-enzymer (CYP'er) og glutathion-s-transferaser (GST'er) i leveren på mus, der modtager 17 interventioner, der vides at forlænge levetiden, hvilket tyder på, at målretning af afgiftningsprocesser kan være en nyttig interventionsterapi med lang levetid.
Nomilin er en naturlig forbindelse, der findes i citrusfrugter som citroner, grapefrugter og appelsiner, såvel som i appelsinfrø og -skaller.
Nomilin har en række farmakologiske virkninger, herunder anticancer, antiinflammatorisk, anti-fedme, antiviral, antioxidant, immunmodulerende og neurobeskyttende virkning, men dens rolle i livsforlængelse og specifikke mekanismer er endnu ikke kendt.
Huang Chengs team fra Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Cao Yus team fra Shanghai Jiao Tong University og Zhu Huanhus team fra Shanghai University of Science and Technology publicerede i Nature Communications et papir med titlen "Pregnane X-receptoragonist nomilin forlænger levetiden og helbredstiden i prækliniske modeller gennem afgiftningsfunktioner".
Undersøgelsen fandt, at nomilin forlænger levetiden og helbredstiden i prækliniske modeller gennem afgiftningsfunktioner medieret af aktivering af pregnane X-receptoren (PXR).
Normillin menes at have visse sundhedsfremmende og sygdomsforebyggende egenskaber, og undersøgelser har fundet ud af, at det forlænger levetiden for WT N2 nematoder på en dosisafhængig måde. Behandling med 25, 50 og 100 μM normulin øgede den gennemsnitlige levetid med henholdsvis 9,4 %, 24 % og 24 %.
Derudover blev akkumulering af lipofuscin, en biomarkør for aldring i Cryptobacterium hidradenum, signifikant reduceret med nomenklaturtilskud. Den bevægelsesmæssige adfærd af gamle nematoder, såsom kropsfleksion, hovedbobbing og pharyngeal pumpning, blev også signifikant forbedret under nemerine-behandling. Som konklusion tyder disse data på, at nomeline kan bremse ældningsprocessen og forlænge levetiden og sundheden for Cryptobacterium hidradenum.
For at teste, om nomalin kunne forbedre sundhedstilstanden for aldrende mus, brugte forskere D-galactose-inducerede mus til at efterligne symptomerne på menneskelig aldring og fandt ud af, at nomalin forbedrede aldringsstatus og forlængede den sunde levetid for D-galactose-induceret for tidlig aldring mus, og bekræftede, at nomalin forbedrede toksin-induceret aldring ved at aktivere afgiftningsfunktionen hos mus.
Forskerne analyserede derefter den sundhedsspændsforlængende effekt af nomilin i PXR-knockout-mus behandlet med D-galactose. Som et resultat af D-galactosebehandling viste mus et fald i opholdstid i rotarod-testen og en stigning i antallet af fald fra rotarod. I gangtesten blev D-gal-behandlet PXR bagbens stillingsbredde øget, mens indgrebet af normilin ikke forbedrede ganginstabiliteten hos PXR -/- mus.
D-gal resulterede også i neuronal død i hippocampus CA1 og CA3 og inflammatorisk infiltration i leveren af PXR-/- mus. Disse data tyder på, at nortriptylin ikke forbedrer svækket motilitet, neuronal død og leverbetændelse i D-galactose-inducerede aldrende mPXR-deficiente mus, hvilket yderligere viser, at sundhedsspændsforlængende virkninger af nortriptylin opstår gennem mPXR-aktivering.
Som konklusion fandt denne undersøgelse, at nortriptylin forlænger sund levetid hos nematoder og mus og regulerer genekspressionen af afgiftningsenzymer gennem aktivering af nukleare hormonreceptorer. Afgiftningsfunktionen af nemalin kan være forbundet med IIS-levetidssignalering, og målretning af PXR kan derfor være en levedygtig strategi til at fremme levetid og sundhed.
