Bristol-myers Squibb (BMS) rapporterede i tredje kvartal et salg af sit blockbuster Revlimid-produkt på $2,47 milliarder for tredje kvartal af 2022, hvilket slog analytikernes forventninger på $2,17 milliarder og indikerer, at salget af lægemidlet holder stand på et stadig mere konkurrencepræget marked midt i patentudløb. .
Lægemidlet, som indbragte BMS 12,821 milliarder dollars i 2021 og toppede 10 milliarder dollars i salg for tredje år i træk, er en af verdens bedst sælgende småmolekylære lægemidler, men har et "dæmon" tidligere liv.
Som du kan se, inkluderer FDA's sorte boks advarsler om lenalidomid føtal toksicitet, hæmatologisk toksicitet (herunder betydelig neutropeni og trombocytopeni) og alvorlig risiko for venøs og arteriel tromboemboli. Historien starter med sin forgænger thalidomid.
I 1953 syntetiserede CIBA Pharmaceuticals, Novartis' forgænger, thalidomid i processen med at udvikle antibakterielle lægemidler, men det blev opgivet på grund af dets ringe antibakterielle virkning. Det blev udviklet og markedsført i håndkøb som et nyt beroligende hypnoselægemiddel af Grantz, men blev trukket fra markedet efter en berygtet "reaktionsstop"-hændelse. Efter at det blev fjernet fra markedet, fandt forskere også ud af, at thalidomid kan have en terapeutisk effekt på erythema nodosum spedalskhed og kræft. I 1997 gengodkendte FDA thalidomid til behandling af spedalskhed.
Men Shinkeis forskning stopper ikke der.
De antog, at thalidomid kun var et prodrug og satte sig for at ændre dets struktur i håb om at øge dets TNF-hæmmende aktivitet. Til sidst introducerede forskerne en aminogruppe i 4-positionen af thalidomid o-benzoylimid for at opnå pemalidomidet, som direkte øgede aktiviteten med 15,000 gange. Fordi o-benzoylimidet i thalidomid (den beskyttende gruppe af amino ved organisk syntese) var ustabilt, erstattede de det med isoindolinon (reducerer et amid, forbedret stabilitet), og indførelsen af en aminogruppe i 4-positionen giver berømte lenalidomid.
Lenalidomid blev først godkendt af FDA i 2005 til behandling af anæmi på grund af myelodysplastisk syndrom forbundet med kromosom 5Q deletion, og er siden blevet godkendt til myelomatose patienter, follikulært lymfom, myelodysplastisk syndrom, mantelcellelymfom og mere.
For at slippe af med thalidomids mørke historie, designede Shingroup et klart indikationsområde og strenge lægemiddelsikkerhedsforanstaltninger for lenalidomid, som klart forbød brugen af gravide kvinder og kvinder, der kan blive gravide, og styrkede uddannelsen af læger og patientuddannelse . Disse foranstaltninger har vundet et godt ry på markedet for lenalidomid, hurtigt grebet markedet og opnået en spektakulær vending til et blockbuster-lægemiddel.
Siden lanceringen i 2015 har salgsresultatet af lenalidomid opretholdt en høj vækstrate. I 2018 blev nalidomid verdens største lægemiddel med små molekyler med et salg på 9,685 milliarder dollars, kun næst efter kongen af stoffet Sultamid. I 2019 oversteg salgsvolumen 10 milliarder dollars og nåede 11,11 milliarder dollars. I 2020 og 2021 nåede salgsvolumen op på henholdsvis 12,15 milliarder dollars og 12,821 milliarder dollars, hvilket er tredje år i træk, hvor salgsvolumen oversteg 10 milliarder dollars.
På bagsiden af denne vækst har lenalidomid stået over for patentudfordringer og konkurrence fra copycats.
Lenalidomid blev forskånet for et stort slag i de sidste to år, da United States Patent and Trademark Office afviste tre af Dr. Reddys patentugyldiggørelser. Et forlig med Natco, Alvogen, Dr. Reddy og andre for at forsøge at forsinke lanceringen af generiske lægemidler vil gøre det muligt for lenalidomid at tage sin sidste dans i 2020 og 2021. I år solgte lenalidomid dog kun 5,3 milliarder dollars i første halvdel af året da generiske versioner af patentklippen kom ind på det amerikanske marked. BMS nedjusterede sit helårssalg til $9 milliarder til $9,5 milliarder.
Lenalidomides sammensatte patenter i Kina (CN97180299.8) og Europa (EP0925294B3) udløb i juli 2017, og dets patent i USA (US5635517B1) udløb i oktober 2019. Efter at kernepatentet udløb i 2019, udløb de fleste andre patenter i dette år. Nalidomid vil kun blive mere konkurrencedygtig på det amerikanske marked.
Situationen for lenalidomid i Kina er endnu værre. I 2013 opnåede Shinji markedsføringslicensen for lenalidomid i Kina, men fordi prisen svarer til den i USA, kan få patienter i Kina acceptere prisen, så mængden af lenalidomid er ikke blevet realiseret i Kina, hvilket også fører til til fænomenet "ikke har råd til medicin" i den kliniske behandling af myelomatose i Kina. Hvad der er sværere for Xinji at acceptere, er, at patentet blev ugyldiggjort af Nanjing Cavendish Bioengineering Technology Co., Ltd. gennem patentansøgning inden udløbet, og det blev vurderet som et af de ti største tilfælde af ugyldiggørelse i patentgennemgang i 2016 af Kina Intellectual Property News.
I 2017 blev den første efterligning af lenalidomid "Lishen" fra Shuanglu Pharmaceutical lanceret, og prisen var næsten den samme som for New Kiluifomid. Den gennemsnitlige mellempris i hver provins var henholdsvis 1017 yuan (25mg/pille) og 1031 yuan (25mg/pille). Efterfølgende blev Lenalidomide kapsel "Anxian" lanceret, som åbnede optakten til medicinpriskrigen. I 2019 faldt Lishengs onlinepris til 265 yuan (25 mg/pille) i Shandong-provinsen, efterfulgt af godkendelsen af Qilus lenalidomidkapsel "Qipu Yi" i maj, som også sluttede sig til kaosset af generiske lægemidler af Lenalidomide. Det år faldt prisen på Lisheng yderligere til mindre end 200 yuan (25 mg/pille).
Ifølge data fra pharmacizhi.com er der 12 virksomheder noteret lenalidomid i Kina på nuværende tidspunkt, med 7 slags lægemidler, antallet har oversteget 30.
Der er et berømt ordsprog inden for forskning i nye lægemidler, der lever videre i dag: "Den bedste måde at opdage et nyt lægemiddel på er at starte med et gammelt". Aspirin, et århundrede gammelt lægemiddel, og thalidomid, som bringer folk tilbage fra de døde, er klassiske eksempler på, at gamle lægemidler genopfindes. Lenalidomid udviklede sig fra thalidomid til at blive det mest lukrative lægemiddel med små molekyler, hvilket tillod den nye gruppe og thalidomid at interagere. Selvom dets kernepatent er udløbet, har Shingroup ikke opgivet forskningen i lenalidomid, og dets kliniske forsøg med indikationsudvidelse er også i fuld gang. Det er ikke klart, at nalidomid vil have en god ydeevne på nye sygdomsområder i fremtiden!
