Sperm befrugtning af æggene er begyndelsen på et nyt liv. Maternal og faderlig genetisk information, som lagrer organismens kropsstruktur, bindes sammen efter befrugtning.
Men på dette tidlige stadium af livet forbliver DNA i en inaktiv tilstand i kernen. Selvom den første deling af zygotecellen sker ved hjælp af maternelle faktorer, der er lagret i ægget, er syntesen af nye embryonale produkter nødvendig for yderligere udvikling af embryonet, hvilket kræver eksponering for det embryonale DNA. I en ny undersøgelse bekræftede Kikue Tachibana og hendes team fra Max Planck Biochemistry Institute, Tyskland, at den universelle pionerfaktor Nr5a2 aktiverede embryonalt DNA. Resultaterne blev offentliggjort online den 24. november 2022 i det videnskabelige tidsskrift Science med titlen "Zygotic genome activation by the totipotency pioneer factor Nr5a2".
Livets begyndelse er en fascinerende proces i biologien. Kvindelige æg befrugtes ved deres sammensmeltning med mandlige sædceller. Fra den første celle i dette embryo kan hele organismen udvikle sig. Hvilke molekylære processer sker på et befrugtet ægs DNA, der gør det muligt for den befrugtede ægcelle at producere en ny organisme? Sammen undersøgte Tachibana-teamet dette problem ved hjælp af en musemodel.
Det er kendt, at såkaldte pionerfaktorer har en tendens til at binde sig til specifikke områder af inaktivt DNA for at aktivere dem. At finde ud af, hvad disse pionerfaktorer er i zygoteceller, er emnet for denne nye undersøgelse.
Tachibana sagde: "Kerneteamet i denne nye undersøgelse består af eksperter i embryologi, biokemi, bioinformatik, mikroskopi og genomik. Sammen var vi i stand til at opdage spor i genomet, opdage transkriptionsfaktoren Nr5a2 og undersøge dens virkningsmekanisme. i og uden for cellen."
Totipotens pionerfaktor Nr5a2
Pioneer-faktoren har evnen til at binde sig til et tæt komprimeret DNA. De tilhører en stor familie af transkriptionsfaktorer. De binder sig til specifikke sekvensmønstre på DNA'et for at transskribere gensekvenserne.
Imre Gaspar, co-first forfatter af papiret og en ekspert ved Max Planck Institute of Biochemistry, forklarede, "Vi fandt fælles sekvensmønstre for de tidlige mRNA-molekyler produceret i embryoet og var i stand til at finde flere sekvensmotiver. Sekvensmotiverne vi fandt er tæt på hinanden og danner et såkaldt supermotiv (supermotiv).Dette nyopdagede supermotiv ligner det kendte sekvensmotiv SINE B1-element og har et meget tæt forhold til de højt konserverede ALU-elementer i det menneskelige genom. også kendt som 'springgener', fordi de kan bevæge sig fra et sted i genomet til et andet på visse cellulære stadier (såsom det tidlige embryo)."
Nr5a2 binder sig til dette supermotiv. Johanna Gassler, co-first forfatter af papiret og en embryolog ved Max Planck Biochemical Research Institute, sagde: "Initialt blev Nr5a2 fundet i leveren. Inden for udviklingsbiologi er Nr5a2 kendt for at være vigtig i de senere stadier af embryoimplantation. Hvor vigtig Nr5a2 er efter befrugtning er ukendt. I vores forsøg kunne vi konstatere, at når først Nr5a2 er blokeret, produceres de fleste tidlige embryonale mRNA-molekyler ikke længere. Ydermere blev den videre udvikling af embryonet også hæmmet Dette tyder på, at Nr5a2 spiller en central rolle i de tidligste stadier af embryonal udvikling."
Ved hjælp af de seneste biokemiske og genomiske tilgange testede disse forfattere, hvordan Nr5a2 fungerer i tidlig udvikling. Wataru Kobayashi, medførsteforfatter af papiret og biokemiker ved Max Planck Institute for Biochemistry, forklarede: "Vi bekræftede eksperimentelt, at Nr5a2 kan åbne op for inaktive DNA-regioner, hvilket gør flere DNA-regioner tilgængelige for efterfølgende transkriptionsprocesser." Således er zygoten genomet aktiveres på et tocellet stadium, og embryoet udvikler sig til sidst til en fuldt dynamisk organisme.
Tachibana sagde: "At finde Nr5a2 som en nøglefaktor, der driver genomaktivering, er et vigtigt skridt i retning af at opnå en mekanistisk forståelse af livets begyndelse. Det er også klart, at der skal være andre facilitatorer, der skal identificeres. Indtil videre giver vores undersøgelse en konceptuel ramme, der kan forklare, hvordan transkriptionel aktivering sker robust i tidlige embryoner for at sikre embryonal udvikling som en intakt organisme.
