Hvad er lille nukleinsyre
Forekomsten af mange menneskelige sygdomme er tæt forbundet med ændringerne i strukturen, funktionen og antallet af proteiner, og syntesen af proteiner i den menneskelige krop følger den centrale lov.
Den centrale lov refererer til processen med transkription og translation, hvor genetisk information overføres fra DNA til RNA og fra RNA til proteiner, og replikationsprocessen, hvor genetisk information overføres fra DNA til DNA. Ifølge den centrale lov styres og styres proteinsyntesen af nukleinsyrer.
Med udviklingen af molekylærbiologi har forskere fundet ud af, at selvom noget DNA/RNA ikke transskriberes/oversættes til proteiner, men det spiller en vigtig rolle i reguleringen af transkription/translationsprocessen, såsom promotorer og forstærkere i DNA, Ribozyme, microrNA ( miRNA), lille interfererende RNA (siRNA), lille aktiverende RNA (saRNA) osv.
Derfor er folk begyndt at designe lægemidler på nukleinsyreniveau. Små nukleinsyrelægemidler regulerer syntesen af proteiner ved direkte at virke på RNA'et relateret til patogene proteiner for at opnå formålet med at behandle sygdomme.
Udviklingshistorien for små nukleinsyrer i de sidste 40 år kan opdeles i tre faser:
I 1978, videnskabsmand Zamecnik fra Harvard University et al. fandt, at en komplementær nukleotidkæde kunne inhibere replikationen af RSV-virus, og foreslog først konceptet antisense-nukleinsyre (ASO). Det første ASO-lægemiddel blev godkendt i 1998, samme år blev mekanismen for RNAi (RNA-interferens) afsløret. Tre år senere blev RNAi-teknologien kåret som en af de 10 bedste videnskabelige fremskridt i 2001 af magasinet Science. I 2006 vandt AndrewFire fra Carnegie Institution og CraigMello fra University of Massachusetts Nobelprisen i medicin eller fysiologi for deres opdagelse af RNAi-mekanismer.
Siden da, på grund af små nukleinsyrelægemidlers ustabilitet, potentiel immunogenicitet og manglen på effektiv in vivo-leveringsteknologi, faldt udviklingen af små nukleinsyrelægemidler en gang i et lavt stadie.
Efter 2013 har fremkomsten af nye teknologier repræsenteret ved GalNAc-konjugatteknologi og forbedret stabiliseringsmodifikationsteknologi i høj grad fremmet og fremmet den hurtige genopretning af små nukleinsyrelægemidler og fremskyndet markedsføringen af lægemidler. FDA godkendte det første RNAi-baserede siRNA-lægemiddel i 2018.
Indtil nu er 14 små nukleinsyrelægemidler blevet godkendt til salg på verdensplan, primært til sjældne sygdomme og andre områder. Der er tre ansøgninger til markedet, henholdsvis 32 klinisk fase 3, 115 klinisk fase 2 og 113 klinisk fase 1 pipeline under undersøgelse. Blandt de 719 nukleinsyrelægemidler i verden har ASO flest varianter (253), og resten er siRNA(229) og mRNA(72). Ifølge Frost Sullivan er den globale markedsstørrelse for små nukleinsyrelægemidler vokset fra USD 100 millioner i 2016 til USD 3,25 milliarder i 2021, med en CAGR på 217,8 procent. I fremtiden, med børsnoteringen af flere små nukleinsyrelægemidler og udvidelsen af patientpopulationen, vil markedet accelerere udviklingen yderligere.
En række indenlandske små nukleinsyrelægemidler er trådt ind i klinisk praksis
Som repræsentant for den nye generation af teknologi i industrien er der opstået en række repræsentative virksomheder inden for små nukleinsyrelægemidler. I udlandet er Ionis, Alynlam og Sarepta ved at blive tre store små nukleinsyrelægemidler.
Blandt dem er Alynlam anerkendt som hegemonen for RNAi-stoffer. I øjeblikket er de fire RNAi-lægemidler på markedet i verden alle udviklet af virksomheden og dets partnere. I 2018 lancerede virksomheden med succes Onpattro, verdens første godkendte RNAi-terapi, hvilket også betyder, at nobelprispræstationen er blevet bragt med succes fra koncept til praktisk klinisk anvendelse. I 2021 havde Alnylam en helårsomsætning på 662 millioner dollars og oversteg kortvarigt 20 milliarder dollars i markedsværdi.
Ionis er en global leder inden for forskning og udvikling af antisense nukleinsyrelægemidler med en pipeline på mere end 40 produkter under udvikling. Dets lægemiddel Spinraza (Nusinersen) er blevet godkendt til salg i mange lande rundt om i verden, herunder USA og Kina, og er det største lille nukleinsyrelægemiddel i verden.
Derudover, efterhånden som teknologien til opdagelse af små nukleinsyrelægemidler bliver mere og mere moden, er de farmaceutiske giganter Roche, Sanofi, Novartis også kommet ud af markedet, på udkig efter de næste "blockbuster" lægemiddelmuligheder.
Oversøiske nukleinsyremedicin er i fuld gang, og den indenlandske industri er også gået ind i en periode med hurtig vækst. I Kina er 24 små nukleinsyrelægemiddelkandidater gået ind i kliniske forsøg, og de fleste små nukleinsyrelægemiddelvirksomheder er stadig i det tidlige udviklingsstadium eller stigende.
Blandt dem er den indenlandske virksomhed med flest lægemidler i klinisk fase Rebo Biotics, som har 5 produkter til klinisk.
SR062 er indenlandsk første små nukleinsyrelægemidler til type 2-diabetes behandling, udviklet af Ionis, regnbuebiologisk forskning, udvikling og samarbejde til behandling af type 2-diabetes, på nuværende tidspunkt i hjemmet i fase 2 klinisk stadium, forventes at en gang hver anden uge for medicin, i høj grad reducere doseringsfrekvensen, sådan langsom sygdomsbehandling for diabetes har vigtig klinisk betydning.
RBD7022-injektion er det første indenlandske PCSK9siRNA-lægemiddel godkendt til klinisk brug. Lægemidlet er et GalNAc-konjugat siRNA-lægemiddel til hyperlipidæmi, udviklet af Ribobio baseret på RIBOGalSTARTM-platformen med proprietære intellektuelle ejendomsrettigheder. Prækliniske forsøgsdata viste, at RBD7022 havde gode sikkerhedsegenskaber og stærk lipidsænkende effekt, og dens lipidsænkende effekt viste karakteristika af stabilt lipidsænkende niveau og langvarig effekt. Efter en enkelt administration kunne effekten opretholdes i flere måneder, og hæmningen af LDL-C kunne nå op på mere end 50 procent.
RBD1016(SR016) er det første anti-hepatitis B siRNA-lægemiddel baseret på GalNAc levermålrettet leveringsteknologi uafhængigt udviklet af Rebobio i Kina, som effektivt og langsigtet kan hæmme hepatitis B overfladeantigen og forventes at opnå funktionel helbredelse af kronisk hepatitis B Det nuværende kliniske fase 1-studie er ved at være afsluttet.
SR063, det første ASO-lægemiddel til behandling af patienter med AR-V7 positiv prostatacancer, har hæmmende effekter på både androgenafhængig og androgen-uafhængig AR pathpath-relateret metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC). I øjeblikket har det afsluttet fase 1 klinisk studie og vil udføre fase 2a klinisk studie i Kina.
Derudover blev der i 2012 etableret et joint venture-selskab, Rebo Quark, mellem Rebo Bio- og Quark. I 2020 opkøbte Rebo Bio Rebo Quark som et kontrollerende datterselskab og omdøbte til Rebo Gul. Den efterfølgende forskning og udvikling af SR061 i licensområdet ledes og udføres af Rebo Bio-. SR06 er et lille nukleinsyrelægemiddel med hurtig udvikling i Kina. Det er et optisk neurobeskyttende lægemiddel rettet mod Caspase2. Dens første kliniske indikation er non-arteritis anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION), og den er velegnet til mange oftalmiske indikationer relateret til optisk nerveskade, herunder glaukom. SR061 analyseres i øjeblikket for fase 2/3 kliniske data for NAION-indikationer. For glaukom-indikationer er fase 2a kliniske studier gennemført i udlandet.
Derudover er STP705, førende inden for tumor-RNAi-terapi, det mest avancerede produkt fra Sunro, som er gået ind i fase 2 kliniske forsøg i USA. Den vedtager to siRNA-strategier, der samtidigt leverer TGF- 1 og Cox-2 for at målrette tumorvæv ved intratulotumor-injektion. Tidligere publicerede data fra fase 2-interimsforsøget viste 100 procent fuldstændig clearance i 180-ug dosis-kohorten.
HT-101-injektion er et GalNAc-siRNA-lægemiddel udviklet af Xing Yao Kunze, et datterselskab af Fosun Pharmaceutical, til behandling af kronisk hepatitis B-virusinfektion. I prækliniske effektivitetsforsøg reducerede en enkelt dosis ekspressionen af flere nøglekomponenter af hepatitis B-virus og opretholdt hæmning af viral replikation i mere end 70 dage.
I 2021, gennem opkøbet af Tianlong Pharmaceutical, begyndte Yuekang Pharmaceutical aktivt at layoute mRNA-vacciner og små nukleinsyrelægemidler og skære omfattende ind i nukleinsyresporkernen. I øjeblikket er det mest avancerede lille nukleinsyrelægemiddel CT102 et antisense-nukleinsyrelægemiddel (ASO) rettet mod det humane insulinlignende vækstfaktor type 1-receptorgen (IGF1R) til behandling af primært hepatocellulært karcinom. Det kliniske fase 1-studie blev afsluttet i januar 2022, og det kliniske 2a-studie blev påbegyndt i marts.
VIR-2218 er et subkutant administreret siRNA målrettet mod HBV introduceret af Tensengbo. Det er også det første kliniske siRNA, der inkluderer forbedret stabilisering chemoplus-teknologi for at øge stabiliteten og minimere off-target aktivitet, indiceret for hepatitis B.
